解讀 | 如何正確使用透皮吸收率數據優化農藥健康風險評估

經皮暴露是農藥施用場景中農藥對人體的主要暴露途徑。實際應用中, 不同品種農藥接觸到皮膚后有多少能被吸收真正進入人體差異巨大，因為皮膚本身就是一個天然的屏障系統。農藥透皮吸收率取決于很多因素，比如活性成分理化性質(分子量、親脂性和溶解度)、農藥劑型、助溶劑及稀釋濃度。在缺少透皮吸收試驗數據時，我們一般采用最保守的透皮吸收率默認值100%進行農藥的初級健康風險評估。如果經皮風險不可接受時，一般采用實測透皮吸收試驗數據或實測單位暴露量數據來優化農藥的高級健康風險評估。本文重點介紹如何正確使用透皮吸收率數據優化農藥的高級健康風險評估。

透皮吸收率應用舉例

某農藥A由于缺乏經皮亞慢性毒性數據而采用了經口的90天大鼠反復染毒毒性試驗數據(NOAEL=3mg/kg bw/d)來計算經皮的允許暴露量(AOELder)。用大鼠的亞慢性NOAEL終點除以默認不確定系數100, 即可得到人體的經皮允許暴露量為AOELder=0.03mg/kg bw/d。

另外，我們采用了CopRisk對應的單位暴露量數據表計算得到了該農藥在配藥和施藥過程中的經皮總暴露量(Exposure)為0.2mg/kg bw/d。由于該值大于經皮的允許暴露量，所以我們可以認為該農藥初級健康風險不可接受(RQ>1)。

當出現以上情況時，我們就可以采用透皮吸收率數據來矯正經皮暴露總量了，因為經皮吸收和經口吸收率通常存在較大差異。假設你開展了透皮吸收率試驗或查詢到了相同或相似產品的透皮吸收率數據，獲得了10%的透皮吸收率，那么你的預測經皮總暴露量(Exposure)馬上就變成0.02mg/kg bw/d。該值小于經皮的允許暴露量，優化后健康風險就可以變得可以接受了。

注意：如果經皮允許暴露量AOELder本身就是采用經皮暴露毒性試驗數據計算的，則不能使用相關的透皮吸收數據優化農藥健康風險評估。原理在筆者在《一文總結 農藥健康風險評估關鍵技術點和注意事項》里講過，這里就不贅述了。

透皮吸收率的試驗方法及計算

農藥的透皮吸收率不是一個固定值，它取決于很多因素，比如稀釋濃度。企業在使用透皮吸收率數據優化健康風險評估時，必需選取正確的透皮吸收率數據。

測定透皮吸收率時一般選擇一個高濃度和一個低濃度進行測定，分別代表配藥和施藥環節的透皮吸收率。測定透皮吸收率的試驗方法也有很多，可開展體外(OECD TG 428)或體內(OECD TG 427)任何一項單項試驗，或開展體內及體外組合試驗。

直接在動物身上開展獲得的透皮吸收率試驗數據能否用于人體健康風險評估是需要專家進行評判的，有較大的不確定性。由于直接在人體上開展透皮吸收率試驗很少見，更常見做法是采用動物和人體皮膚體外試驗修正動物體內試驗的透皮吸收率，以計算更符合人體實際的農藥透皮吸收率。計算方法如下所示：

近似體內人體透皮吸收率 (%) = 體內動物透皮吸收率 (%) / 體外動物透皮吸收率 (%) × 體外人體皮膚吸收率 (%)

下面我們看個實際計算例子：

 當我們獲得稀釋前和稀釋后的藥液透皮吸收率數據后，我們就可以分別用它們計算配藥和施藥環節的經皮暴露量，然后把它們加起來獲得最后總的經皮暴露量。當數據不全或者有多個透皮吸收率數據時，一般選取最大值用于風險評估。

透皮吸收率試驗的必要性

農藥的透皮吸收率試驗比較復雜，且數據總伴隨不確定性。EFSA或EPA的報告上獲得的透皮吸收率數據能否用于自家產品風險評估也需要進行專家評判，因為助溶劑成分可能不太一樣。EFSA的透皮吸收指南根據劑型和產品是否稀釋給出了10%、25%、50%和70%四檔默認透皮吸收率，均低于100%(見下圖)。當缺乏相同或相似產品的透皮吸收率數據時，也可以根據實際情況選取EFSA建議的默認吸收率進行初步評估再決定是否進一步開展透皮吸收率試驗。

 當遇到特殊的活性物質，比如分子量﹥500道爾頓，高度電離，脂水分配系數Log Pow≤-1或≥4，拓撲極性表面積>1202，熔點>200℃，企業也可以參考國內外化妝品行業通行做法采用默認10%的經皮吸收率。當然這個數值能否被接受還需要經過專家評審。

小結

透皮吸收率是優化農藥健康風險評估的一個很重要數據，但使用時需要遵循一些原則。如果經皮允許暴露量AOELder本身就是采用經皮暴露毒性試驗數據計算的，則不能使用它來優化農藥健康風險評估。我們還需要學會根據體內/體外試驗組合來獲得符合人體實際的農藥透皮吸收率，并了解透皮吸收率試驗的必要性。